在家的李德明坐不住了，他所在的连坪分院平日要负责三个村的医疗保障，“这种危难时刻不回去心里过不去”。尝试步行数十公里返岗未果，他不死心。

非小细胞肺癌（NSCLC）具有多样的基因组背景，其中包括KRAS和EGFR等关键原癌基因驱动突变。大约40%的腺癌患者携带Kras激活突变，而这与吸烟史无关。大部分KRAS突变位于G12位点，包括G12C（约40%）、G12V（约20%）和G12D（约15%）。KRAS突变型NSCLC具有更高的肿瘤突变负荷，并且一些患者表现出PD-1表达增加，这导致其对免疫治疗的反应优于其他致癌基因。尽管转移性NSCLC的初始治疗仍然依赖于化疗和免疫治疗联合方案，但直接靶向KRAS已被证明对KRAS突变型转移性NSCLC患者有效。迄今为止，已有两种G12C抑制剂获得了FDA批准，即索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）。在本文中，研究者总结了靶向KRAS G12C的不同药物组合、即将推出的G12D抑制剂以及靶向KRAS的新型治疗方法。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。其中，腺癌占据大多数病例，约占所有新发NSCLC的60%，其次是鳞状细胞癌，约占20%-30%。导致肺癌的风险因素包括吸烟（主动或被动）、接触重金属、肺部病变如特发性间质性肺纤维化、石棉和氡等。

由科学界所做的集中和共同努力改善了肺癌的预后，包括但不限于吸烟意识和戒烟，广泛肺癌筛查吸烟者导致Ⅰ期NSCLC诊断的发病率增加。另外，靶向治疗和免疫治疗的出现使NSCLC生存改善，从而增加发病率。然而，NSCLC患者的长期预后仍然较差；所有阶段的5年生存率为26.4%。

NSCLC具有多样的基因组背景，其中包括KRAS和EGFR等关键原癌基因驱动突变。大约40%的腺癌患者携带Kras激活突变，而这与吸烟史无关。KRAS突变（KRASm）在年轻患者和女性中更常见。KRASm还与其他基因（如STK11、TP53和KEAP1）共发生。大多数KRASm位于G12，包括G12C（约40%）、G12V（约20%）和G12D（约15%）。G12突变与吸烟相关，并且在白种人中，G12D在从不吸烟者中所占比例较高，Kras的其他突变（如G13和Q61）在非吸烟者中更常见。无论部位如何，直到最近都没有可用于治疗患者的KRAS抑制剂（KRASi）。在确定KRAS中可靶向底物的多次尝试失败后，开创性工作解锁了开发有效KRAS G12C靶向疗法的策略。本文将讨论KRAS的生物学、机制、KRASm对当前治疗的反应以及靶向KRAS在NSCLC中的未来。

KRAS的机制

RAS家族，包括HRAS、NRAS和KRAS，是机制上保守的GTP酶信号转导分子，具有保守的N端结构域和高变的C端结构域。在N端结构域内，位于密码子10-17的磷酸盐结合环（Ploop）启动了从无活性的GDP结合状态转变为有活性的GTP结合状态所需的构象变化。发生这些变化时，开关I和开关II（密码子60~76）水解GTP，从而激活下游通路。基线时，KRAS更倾向于保持在GDP约束状态。KRAS的激活依赖于对上游调控因子（如EGFR刺激）的应答。EGFR/受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路激活SHP2，它是RTKs的正调控因子。然后SHP2刺激GRB2与Son of Sevenless（一种鸟苷交换因子）形成复合物。该复合物的稳定可与RAS结合，并调节P环和开关区域的变化，使绑定口袋易于GDP的GTP转换。通过GTP酶激活蛋白质发生失活，直接和间接促进GTP转化为GDP。最后，KRAS包含一个将其锚定在细胞膜上的C末端高变区。

图1

KRAS调控的下游通路涉及细胞分化、增殖和代谢，包括RAS-RAF-MEK-ERK（RAS-RAF通路）和PI3K-AKT-mTOR。在RAS-RAF通路中，活化的KRAS促进RAF（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）定位于细胞膜并二聚化。这一过程允许RAF介导的MEK磷酸化及其二聚化，然后允许MEK介导的ERK磷酸化。当KRAS发生突变时，它锁定到有活性的GTP结合状态，失去水解酶活性，导致开关分子开关失调，并组成性激活KRAS及其下游通路。许多靶向KRAS及其通路的治疗药物正在研究中或已被批准用于NSCLC的治疗（图1）。

NSCLC中的KRAS突变

KRASm通常是所有癌症的不良预后标志物；然而，在NSCLC中，多个临床试验报告了其总体效果的异质性。为了阐明KRAS在NSCLC中的作用，有几项荟萃分析报道，在患者接受化疗时，KRAS是否具有预后作用的数据相互矛盾。一项包括43项研究的荟萃分析在不同化疗方案的随机对照临床试验中未发现KRAS突变状态与无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）之间的关联，但在对晚期/转移性NSCLC患者开展的观察性研究中发现了差异，这提示KRAS可能不影响总体预后，且即使影响总体预后，影响也非常微弱。

免疫疗法的出现引发了针对KRASm NSCLC患者的许多新的临床试验，鉴于KRASm使PD-1阳性率增加，并且将PD-1/PD-L1作为逃逸机制，因此这类研究尤其令人兴奋。事实上，化疗联合免疫疗法广泛改善了可切除NSCLC患者和转移性NSCLC患者的结局。在Keynote-042中，患者被随机分组，分别接受帕博利珠单抗单药治疗和铂类化疗。对该队列的探索性分析表明，KRASm患者的中位OS优于KRAS野生型（KRASwt）患者。这些结果未得到重复；一项对PD-1>50%的患者进行的回顾性研究和一项对12项研究进行的荟萃分析均未发现KRASm和KRASwt接受化疗免疫疗法后的应答有差异。此外，一项纳入199例初始接受化疗、免疫治疗或化疗联合免疫治疗的KRASm晚期/转移性NSCLC患者的回顾性研究未发现KRASm亚型之间的OS差异。

在鉴别其他NSCLC亚型时，KRASm NSCLC具有较高的肿瘤突变负荷背景，与其他亚型相比，G12C特异性地增加了PD-1表达（约41%），而其他KRASm为36%。G12C和非G12C KRASm NSCLC对化疗联合免疫疗法的应答似乎相似，但一项研究表明，G12C突变的PD-L1阴性患者的总生存期延长。此外，与非G12D NSCLC患者相比，KRAS G12D NSCLC患者的PD-L1表达较低，并且对PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的应答较差，但对化疗联合免疫治疗方案的应答率与其他KRASm NSCLC患者相似。近期在荷兰进行的一项全国性研究对G12C和非G12C的Ⅳ期KRASm NSCLC患者进行了分层，结果也未发现一线化疗联合免疫治疗对OS有改善。

预后和生存的差异可能取决于KRAS与共突变伙伴的相互作用。例如，体内数据表明，KEAP1-NRF2通路独立预测PD-L1抑制治疗后的不良反应，这一点得到了临床证实。同样，STK11缺失已在体内证明可减少肿瘤浸润淋巴细胞数量和PD-1/PD-L1表达，并且在KRASm和STK11缺失患者中已被证明可增加PD-1/PD-L1抑制剂耐药性。与KRAS/STK11突变相比，KRAS/TP53共突变的肺癌在体内进展更快，并且具有不同的基因组特征。虽然广泛分类的KRASm可能不会导致预后的固有差异，但KRASm与其他失调通路相互作用，从而影响对治疗的应答，并创建不同的NSCLC亚型。

直接KRAS抑制剂（KRASi）

虽然转移性NSCLC的初始治疗仍依赖化疗联合免疫治疗，但直接靶向KRAS已被证实对KRASm转移性NSCLC患者有效。迄今已有两种G12C抑制剂（G12Ci）获得美国FDA批准，即索托雷塞（sotorasib）和阿达格拉西布（adagasib）。在机制上，这些药物共价结合半胱氨酸，最终使KRAS进入非活性状态。

CodeBreaK100 I期试验纳入了129例晚期实体瘤患者（其中59例患NSCLC），研究了索托雷塞。在该试验中，19例NSCLC患者达到了客观缓解（OR）、完全或部分缓解（32%），52例患者（包括缓解和疾病稳定的患者）达到了疾病控制（88.1%）。中位PFS为6.3个月。这些强有力的数据促使我们在既往接受过治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C NSCLC患者中开展了一项单臂II期试验。122例患者为转移性疾病，4例为局部晚期。46例患者客观缓解；4例患者完全缓解，42例患者部分缓解，中位持续时间为11.1个月。中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。分别有25例和1例患者发生3级和4级不良事件。这些结果促使FDA加速批准了索托雷塞用于既往接受过至少1种全身性治疗的KRAS G12C NSCLC患者。值得注意的是，研究者还发现了依赖于STK11或KEAP1共突变的应答改变。在携带STK11突变和野生型KEAP1的KRAS G12C NSCLC患者中，患者的缓解率高于其他亚组。虽然这一发现的统计学功效不足，但与在一线治疗中使用化疗联合免疫疗法时观察到的情况形成了对比。CodeBreaK200 III期试验在既往接受过治疗的KRAS G12C NSCLC患者中，对比标准治疗进一步研究了索托雷塞的疗效。在这项国际性开放标签多中心试验中，345例患者被随机分配接受索托雷塞或多西他赛标准治疗，其中169例接受了一剂索托雷塞，151例接受了一剂多西他赛。作者认为，由于是开放标签研究，因此多西他赛治疗的患者退出研究的比例较高。与多西他赛组（4.5个月）相比，接受索托雷塞治疗的患者的PFS（5.6个月）有统计学显著增加，但总生存期并未改善，作者将其归因于多西他赛组退出研究的患者的预后比队列中的其他患者差。索托雷塞最常发生与腹泻或转氨炎相关的3级或更严重不良事件，但与多西他赛相比，索托雷塞的不良事件较少（33% vs . 40%）。在过去6个月内接受免疫治疗的患者中，肝毒性的发生率较高，CodeBreaK101试验的另一个研究部门最近报告了这一情况。此外，患者的症状负荷（包括总体健康状况、身体功能、呼吸困难和咳嗽）有统计学显著改善。

阿达格拉西布已经在KRYSTAL-1联合试验（I/II期）中进行了研究。在I期部分确认安全性后，在一项单臂II期试验的116名先前治疗过的KRAS G12C转移性NSCLC患者中，发现43%的患者有客观临床反应，1名患者有完全反应，47名患者有部分反应，中位持续时间为8.5个月。值得注意的是，治疗相关不良事件导致剂量减少或暂时停药的发生率分别为51.7%和61.2%，但这些不良事件是可以耐受的，因为只有6.9%的患者停药。与其他亚组相比，KEAP1共突变和野生型STK11的患者的反应率较低。阿达格拉西布被加速批准用于既往接受过至少1种全身性治疗的KRAS G12C晚期或转移性NSCLC患者。

直接KRAS抑制剂的耐药机制取决于固有耐药或获得性耐药。固有耐药可能是由于非KRAS驱动的肿瘤发生，值得进一步研究，以更好地区分有应答者和无应答者。体外初始敏感细胞在长期暴露于直接KRAS抑制剂，可能获得继发性KRAS突变或拷贝数扩增以及NRAS、BRAF和其他过度激活上游RTKs的突变，从而产生耐药性。此外，沿着KRAS介导的通路上游（EGFR）和下游（PI3K、MAPK）的垂直变化驱动耐药性。目前有多项试验正在进一步研究索托雷塞和阿达格拉西布联合不同干预措施（表1）。在体内试验中，SHP2抑制剂（SHP2i）已被证明是治疗KRASm NSCLC的组成部分，加用SHP2抑制剂可在体外和体内恢复对G12Ci的敏感性。这些结果促使研究者开发了G12Ci联合SHP2i的临床试验。CodeBreaK101 I/II期试验将索托雷塞与SHP2i RMC-4630联用，该试验的数据使之前接受过一线全身性治疗的11例KRAS G12C NSCLC患者队列达到了3例部分缓解和7例疾病控制。KRAS G12C NSCLC也可通过WNT通路和EMT获得性耐药。最近的研究发现，KRASm细胞在体内外均可通过整合素B4获得对索托雷塞的耐药性。沉默后，整合素B4通过抑制AKT-mTOR通路促进对索托雷塞的敏感性。作者还发现，在获得性耐药时，WNT通路过表达；然而，与其他治疗组相比，索托雷塞与卡非佐米（卡非佐米是已知可抑制整合素B4的蛋白酶体抑制剂）联合治疗恢复了敏感性，并且在体内具有显著的生存优势。PI3K介导的和MEK介导的耐药也在索托雷塞耐药细胞的体外试验中得到证实。对G12Ci耐药的肿瘤也显示伴随上皮间质转化（EMT）通路的表达增加。总体而言，KRAS G12C NSCLC的联合治疗引起了人们的显著关注，目的是延长初始缓解者的缓解时间。CodeBreaK101是一项评估索托雷塞联合不同方案的I/II期研究，最近该研究的一个研究亚组报告，在30例KRAS G12C晚期NSCLC患者中，索托雷塞、培美曲塞和卡铂联合方案在一线和二线治疗中分别获得了经证实的60%和45%的ORR。29例患者发生了与铂类药物治疗一致的不良事件。CodeBreaK101的其他亚组还没有报告。

表1

KRAS G12C NSCLC对索托雷塞和阿达格拉西布的应答促使研究者开展进一步研究，以阐明它们在这一患者人群中的作用，并促使研究者快速创新，开发其他KRASi。在对137例KRAS G12C晚期肿瘤患者开展的1期临床试验中，Divarasib的机制与索托雷塞和阿达格拉西布相似。在60例NSCLC患者中，53.4%的患者出现了OR，中位PFS为13.1个月，整个队列中有19例患者因与治疗相关的不良事件而降低了剂量，只有4例患者停止了治疗。许多探索divarasib和其他共价抑制剂的试验目前正在进行中（表2）。

表2

除G12C以外，目前尚无获得批准的直接KRASm疗法。几种KRAS G12Di正在进行临床试验（表3）。最近，在免疫正常的胰腺癌小鼠模型中研究KRAS G12Di的MRTX1133的数据表明，MRTX1133具有显著的活性，并可抑制肿瘤生长。KRAS G12Di的活性试验包括QTX3034，HRS-4642，RMC-9805，ASP3082和INCB161734。临床医师针对KRAS G12D突变患者还在探索使用自体T细胞疗法（NCT06218914）、改良T细胞受体（NCT03745326）和靶向KRAS疫苗（NCT05254184）。目前尚无靶向KRAS G12V、KRAS G13和KRAS Q61突变的积极临床试验。

表3

泛RAS抑制剂

RAS家族介导细胞周期进展和生长，并且在各种癌症中经常发生突变。因此，研究者在研发泛RAS抑制剂方面做出了巨大努力。虽然已经制备了多种药物并在临床前进行了检测，但只有一种药物在临床试验中进行了研究。RMC-6236不加区别地抑制选择性GTP结合活性状态，包括KRAS G12X和野生型RAS变异体。一项I期试验的初步结果表明，在总共14例患者（10例胰腺导管腺癌和4例NSCLC患者）中，抗肿瘤活性具有安全性，36%的患者（包括3例NSCLC患者）达到客观缓解，86%的患者（包括全部4例NSCLC患者）达到疾病控制。药物滴定正在进行中。此外，鉴于细胞是通过继发性KRAS突变获得对G12C直接抑制剂的耐药，因此除了用于改善RASm肿瘤治疗这一更广泛的背景之外，泛RAS抑制剂可能也可用于预防耐药。

一种新型的泛KRASi，BI-2493，已在体外显示出对多种KRASm的效力。BI-2493降低了核苷酸交换，从而限制KRAS进入失活状态。在研究中，作者选取了来自NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的KRASm细胞系，突变亚型包括但不限于G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、Q61H等。BI-2493降低RTK磷酸化，同时抑制MEK/ERK通路。它对PI3K/Akt信号传导的影响很小。

SOS1

SOS1是直接结合并促进KRAS活性的关键GEF。重要的是，它也接受来自MAPK通路激活的负反馈。这两种功能促使研究者探索联合治疗，以减少获得性耐药。BI-3406是第一个与MEKi配对的SOS1i，在KRASm模型中减少通路的再激活，同时在体外和体内抑制肿瘤生长。此外，在体外和体内试验中，BI-3406和G12Ci联合治疗KRAS G12C NSCLC均具有协同抗肿瘤活性。为了阐明将从SOS1i中获益的人群，BI-3406在体外研究中根据KRAS突变产生了差异应答，发现在有KRAS G12/G13突变的细胞系中，SOS1i与MEKi有协同作用，但在KRAS Q61或PIK3CA突变的细胞系中无协同作用。

MRTX0902是另一种SOS1i，在体内与阿达格拉西布配对时具有强效抗肿瘤作用，目前正在对晚期KRASm实体瘤患者进行I/II期临床试验（NCT05578092）。最后，最近研究KRAS G12D NSCLC的数据表明，在体内具有SOS1依赖性。

SHP2

最近使用MEKi联合SHP2i的体外和体内数据表明，在KRASm细胞系和携带KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G12V的小鼠模型中，肿瘤生长受到抑制。SHP2i BBP-398和RMC-4630已被证明有效。特别是，RMC-4630的I期临床试验表明，在5/7名KRAS G12C NSCLC患者中有疾病控制率，3例患者的肿瘤缩小。有关SHP2i的试验正在进行中，包括I期试验以及与KRAS G12Ci和ERKi的联合试验。

EGFR/MEK/PI3K

由于KRAS响应上游靶点如EGFR，并促进下游PI3K和MEK通路的激活，临床医师试图通过靶向这些通路改善KRASm NSCLC的预后。之前的数据表明，除非同时存在EGFR突变，否则EGFR抑制剂不会影响KRASm NSCLC的疗效；然而，这两个事件似乎是相互排斥的。此外，尽管最初的体内数据很有前景，但靶向下游通路似乎同样无效。数据提示，双重PI3K/MEK通路抑制可在G12D KRASm NSCLC中产生应答，之后研究者开展了数项整合PI3K或MEK通路抑制剂的I/II期试验。迄今为止，尚未有PI3K或MEK抑制剂被批准用于KRASm NSCLC。G12C共价抑制剂及其耐药机制带来的新见解再次激发了研究者探索MEK抑制剂对KRASm NSCLC是否有效的兴趣，因为推测KRASm可通过超活化上游RTKs来克服MEK抑制，从而降低其总体效应。MEK抑制剂IMM-6-415（NCT06208124）、IK-595（NCT06270082）、IMM-1-104（NCT05585320）正在进行I期试验。

泛RAFi也在研究中，以限制对MEKi的适应性耐药。通过阻止RAS激活和RAF，细胞对超激活MEK通路上游驱动因子的反馈回路的促进能力有限。BRAF突变（BRAFm）发生于1~5%的NSCLC，可基于突变影响MEK磷酸化。BRAFm有3类：I类定义为在单体激活的情况下导致激酶活性增加（不形成二聚体）的V600突变，II类定义为导致不依赖RAS的二聚化和信号传导的非V600突变，III类定义为导致激酶活性降低。使用泛RAFi exarafenib (埃拉非尼，KIN-2787)进行的一项I/Ib期研究中，11例患者（18.3%）出现了3级或4级毒性，其中9例为转氨酶升高，并且之前报告34例患者中有6例达到部分缓解，16例达到稳定缓解，其中一半的患者客观肿瘤缩小达20%，但这些患者并非都是NSCLC患者。在一项纳入9例NSCLC患者的I期研究中，LY3009120在晚期/转移性非V600 BRAF突变患者中也显示出耐受性。

KRAS G12Ci的出现为KRASm NSCLC患者带来了一系列创新。许多临床试验正在进行中，这些试验将影响KRASm NSCLC治疗的未来，并有望改善这一棘手疾病的患者结局。需要进一步的研究来确定哪些患者会对这些新药产生应答，哪些患者不会产生应答，最佳治疗序列，RAS抑制剂在一线治疗中是否有作用，以及联合治疗以防止应答者产生耐药。

参考文献：

Harris E配资平台有哪些, Thawani R. Current perspectives of KRAS in non-small cell lung cancer. Curr Probl Cancer. Published online June 15, 2024. doi:10.1016/j.currproblcancer.2024.101106

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